A seleção imunológica determina a antigenicidade do tumor e influencia a resposta aos inibidores de checkpoint

Nature Genetics volume 55, páginas 451–460 (2023)Cite este artigo

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No câncer, as forças evolutivas selecionam clones que escapam ao sistema imunológico. Aqui analisamos> 10.000 tumores primários e 356 metástases tratadas com pontos de controle imunológico usando dN / dS imunológico, a proporção de mutações não-sinônimas para sinônimas no imunopeptidoma, para medir a seleção imunológica em coortes e indivíduos. Classificamos os tumores como imunes editados quando as mutações antigênicas foram removidas por seleção negativa e imunes escaparam quando a antigenicidade foi encoberta pela modulação imunológica aberrante. Somente em tumores imunoeditados a predação imunológica estava ligada à infiltração de células T CD8. As metástases imunes escaparam experimentaram a melhor resposta à imunoterapia, enquanto os pacientes imunoeditados não se beneficiaram, sugerindo um mecanismo de resistência preexistente. Da mesma forma, em uma coorte longitudinal, o tratamento com nivolumabe remove neoantígenos exclusivamente no imunopeptidoma de pacientes não-imunes editados, o grupo com a melhor resposta de sobrevida global. Nosso trabalho usa dN/dS para diferenciar entre tumores imunoeditados e imunes escapados, medindo a antigenicidade potencial e, em última análise, ajudando a prever a resposta ao tratamento.

O sistema imunológico molda os genomas tumorais selecionando clones com depleção de neoantígenos (imune editados) ou clones com uma estratégia de evasão imunológica que permite o acúmulo de neoantígenos ("escapados imunes") 1,2,3. Os inibidores de pontos de controle imunológico (ICIs) atuam reativando a predação imunológica contra células malignas, removendo o “manto de invisibilidade” fornecido pela superexpressão de vias de pontos de controle imunológico, como PD1 e CTLA-4. Os ICIs têm sido amplamente aplicados no tratamento do câncer, especialmente no melanoma, onde estudos mostram uma extraordinária taxa de resposta objetiva de 30%4. No entanto, as baixas taxas de resposta para alguns tipos de tumores e os efeitos colaterais altamente tóxicos dos dispendiosos tratamentos ICI alimentaram a busca por melhores biomarcadores preditivos. Até o momento, os biomarcadores aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA são carga de mutação tumoral (TMB), instabilidade de microssatélites (MSI) e expressão de PDL1. No entanto, o TMB tem limitações técnicas, incluindo baixo poder preditivo para alguns tumores, a ausência de um limiar universal para prever a resposta e uma forte dependência da tecnologia e profundidade de sequenciamento5,6,7,8. A resposta associada ao MSI e a expressão do PDL-1 também foram desafiadas, uma vez que pacientes estáveis em microssatélites (MSS) e negativos para PDL-1 também podem apresentar benefício clínico após o tratamento com ICI9,10. Como essas métricas negligenciam a dinâmica evolutiva subjacente do tumor, levantamos a hipótese de que a estratificação dos pacientes com base na seleção imunológica melhorará o manejo do paciente.

Uma métrica evolutiva11,12 comumente usada para detectar a seleção em estudos de câncer é a razão de mutações não-sinônimas para sinônimas, dN/dS13,14,15,16,17. dN/dS tem sido utilizado para detectar genes condutores18, medir coeficientes seletivos em diferentes tamanhos de clones19 e mostrar seleção positiva durante expansões subclonais20,21. Como mutações não-sinônimas também podem gerar neoantígenos ao transformar peptídeos próprios, que não provocam uma resposta imune devido à tolerância central, em peptídeos não-próprios, que podem potencialmente iniciar uma reação imune, levantamos a hipótese de que a seleção imune pode ser medida calculando dN/dS no autoimunopeptidoma13. O auto-imunopeptidoma pode ser definido como todas as regiões genômicas que geram peptídeos nativamente expostos ao sistema imunológico através do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) individual. Apesar da rica literatura sobre a seleção imunológica contra neoantígenos23,24,25,26,27, poucos estudos desafiaram a aplicação de previsões baseadas no MHC para detectar a seleção imunológica28, levantando a importante questão se a seleção negativa está realmente ausente29, é ineficiente durante a evolução somática30 ou se a seleção negativa está realmente ausente29, é ineficiente durante a evolução somática30 ou as previsões de peptídeos que se ligam ao MHC são ruins31. Além dessas possibilidades, o impacto da evasão imunológica nos sinais de seleção imunológica permanece inexplorado.

0.05). APC, antigen presenting cell; FDR, false discovery rate; pDC, plasma dendritic cell. R indicates Pearson r correlation coefficient./p> 2), putatively indicating positive selection in the immunopeptidome (Fig. 4c). However, our simulations suggest that high-immune dN/dS patients may artificially arise by carrying fewer synonymous mutations in the immunopeptidome than the rest of the cohort (Supplementary Fig. 11a) while having the same overall TMB (Supplementary Fig. 11b). Notably, immune dN/dS for nonresponders remained significantly lower than one when removing individuals with less than two, three or four synonymous mutations in the immunopeptidome respectively (Supplementary Fig. 11c)./p>

2) for a subset of 1,097 patients with CN status and immune dN/dS available (minimum synonymous 1). Individuals with above the median number of deleted escape genes were classified as ‘escaped Del’. A similar approach was used for escaped gains./p> 8% and assumed clonal CN states 1:0, 1:1, 2:0, 2:1 and 2:2. The rest of parameters were default./p>1.21)./p> 5) and immune dN/dS higher than 1.21 were filtered for the analysis of survival. P values were obtained using the ggsurvplot function from the R package ggsurv./p> 2,000). In each simulation, at the final time point, population size and number of nonsynonymous/synonymous mutations in the immunopeptidome was recorded, and mutations present in less than 1% of cells were discarded. Only simulations with more than 1,000 cells were used to estimate immune dN/dS, and results were uploaded to GitHub repository (dNdSSimulator)./p>